Админ, Автор в Паркинсона.нет

Паркинсона.нет

RU

ОТ ЛЕВОДОПОФОБИИ К АГОНИСТОФОБИИ

О.С.Левин, А.Ш.Чимагомедова

Кафедра неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Центр экстрапирамидных заболеваний

При болезни Паркинсона (БП) вследствие гибели дофаминергических клеток черной субстанции происходит истощение запасов дофамина в базальных ганглиях, что лежит в основе кардинальных симптомов болезни (гипокинезия, ригидность, тремор покоя). Применение дофаминергических средств, прежде всего леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), направлено на коррекцию дефицита дофамина и позволяет в течение многих лет контролировать основные двигательные симптомы БП, включая мобильность, продляя срок жизни больного на 5-8 лет [1, 2].

Роль леводопы в лечении БП

Более, чем 50 лет, леводопа остается наиболее эффективным противопаркинсоническим средством, “золотым стандартом” лечения БП. Только в отношении леводопы четко доказана способность, длительно поддерживая двигательную активность, продлять срок жизни пациента с БП.

У большинства больных с БП даже умеренные дозы леводопы вызывают драматическое уменьшение симптомов заболевания. Препараты леводопы рано или поздно назначают всем больным с этим заболеванием. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее действенным лечебным средством на всех стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем больным с этим заболеванием. Леводопа эффективна в отношении всех основных симптомов заболевания – гипокинезии, тремора, ригидности, хотя в отношении разных симптомов латентный период эффекта может быть неодинаков.

Однако леводопа не предупреждает прогрессирования заболевания, и при длительном применении ее способность улучшать состояние пациентов БП снижается в силу того, что нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу (например, дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов.

У подавляющего большинства пациентов БП появляются моторные флуктуации и дискинезии. Хотя применение леводопы приводит к увеличению выживаемости и продолжительности жизни больных, показано, что благоприятный эффект леводопы на выживаемость проявляется лишь в первые 8-9 лет болезни, в наибольшей степени, если лечение начинается до появления выраженной постуральной неустойчивости, то есть в конце 2-й — начале 3-й стадий БП [3]. В последующем все более важную роль в клинической картине начинают играть симптомы, резистентные к леводопе, и, хотя препарат продолжает оказывать лечебное действие, его влияние на выживаемость ослабляется. Соответственно, чрезмерное откладывание назначения леводопы пациентам БП чревато тем, что они не смогут извлечь максимальную пользу из этого препарата.

Вместе с тем, неизбежное развитие моторных флуктуаций и дискинезий через несколько лет, а иногда, к сожалению, спустя несколько месяцев или недель после начала лечения существенно ограничивает терапевтический ресурс препаратов леводопы. Поэтому предупреждение моторных флуктуаций и дискинезий служит одним из основных приоритетов при построении стратегии лечения БП.  На сегодняшний день, если БП проявилась в 50-60 лет, первые 5 лет пациента удается вести без леводопы, последующие 5 лет его состояние можно хорошо компенсировать, в основном варьируя дозой и кратностью препаратов леводопы, и, наконец, в следующие 5 лет компенсация в связи с развитием флуктуаций, дискинезий, а также нарастанием моторных и немоторных недофаминергических симптомов все более затрудняется.

Несмотря на короткий период полужизни леводопы в крови (около часа), в первые годы лечения БП при 3-кратном и даже 2-кратном приеме эффект леводопы остается стабильным в течение суток. Это обеспечивается наличием не только краткосрочного, но и так называемого «долгосрочного» эффекта леводопы, развивающегося при ее регулярном приеме. Наличие долгосрочного эффекта леводопы было подтверждено результатами исследования ELLDOPA, в котором даже спустя 2 недели после отмены малых доз леводопы больные, принимавшие ранее активный препарат, были в лучшем положении, чем в группе плацебо [4].

На сегодняшний день известно немного закономерностей формирования и поддержания долговременной реакции. Она быстрее угасает при недостаточной разовой или суточной дозе дофаминергических средств, но не зависит от кумулятивной дозы леводопы. Она в меньшей степени зависит от числа приемов леводопы в течение дня, но у тяжелых больных лучше выражена при более частом приеме. За этим стоит предполагаемая закономерность дофаминергической терапии, согласно которой долгосрочная реакция быстрее формируется, если очередная доза принимается на фоне действия предшествующей дозы леводопы. С другой стороны, долгосрочная реакция быстрее угасает у более тяжелых больных, а также в более вовлеченных конечностях. Однако даже у самых тяжелых больных она не утрачивается полностью.

Долгосрочный эффект связывают с восполнением запасов эндогенного дофамина в пресинаптических окончаниях или перестройкой (сенситизацией) постсинаптических механизмов. Поскольку именно с редукцией долгосрочного эффекта леводопы можно связать развитие флуктуаций у больных, длительно принимающих этот препарат. Существует гипотеза, связывающая развитие долгосрочной реакции с наполнением леводопой периферического депо, однако ей противоречит возможность индукции длительной реакции агонистами дофаминовых рецепторов.

Препараты с замедленным высвобождением (например, Мадопар ГСС) не могут обеспечить предсказуемого полноценного включения и на развернутой стадии иногда теряют способность индуцировать долгосрочную реакцию. 

Способны ли АДР индуцировать долгосрочный ответ?

Агонисты дофаминергических рецепторов (АДР) способны непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы на стриарных нейронах в обход дегенерирующих нигростриарных клеток, имитируя таким образом действие эндогенного медиатора.

Все применяемые в настоящее время АДР стимулируют главным образом D2-рецепторы. При этом прамипексол, ропинирол и пирибедил имеют особое сродство к D3-подтипу D2-рецепторов, бромокриптин является антагонистом D1-рецепторов. Пирибедил блокирует также пресинаптические альфа2-адренорецепторы, способствуя таким образом усилению норадренергической передачи. Остается неясным, в какой мере эти особенности рецепторного профиля препаратов предопределяют особенности их клинического эффекта. Предполагают, что стимуляция D3-подтипа D2-рецепторов в лимбической системе сопряжена с антидепрессивным эффектом АДР, который показан в ряде исследований [5, 6].

Первоначально АДР использовались на поздней стадии заболевания: предполагалось, что они могут стать альтернативой леводопе, поскольку их действие не связано с дегенерирующими нигростриарными окончаниями и опосредовано сохранными постсинаптическими структурами на стриарных нейронах. Но оказалось, что на развернутой и поздней стадиях БП компенсация возможна лишь при комбинации АДР с препаратами леводопы (возможно, это связано с необходимостью одновременной// активации как D1, так и D2-рецепторов). Со временем обнаружилось, что АДР более эффективны на ранней стадии БП, когда отмечается гипечувствительность D2-рецепторов, а уровень эндогенного дофамина сохраняется на более высоком уровне. Современные препараты АДР на ранней стадии БП способны оказывать терапевтический эффект, приближающийся к действию леводопы. Главная цель применения АДР на ранней стадии — отсрочить назначение леводопы на месяцы и годы или замедлить эскалацию ее дозы, снизив потребность в ней. Низкий риск развития дискинезий и флуктуаций объясняется длительным действием АДР, благодаря которому они обеспечивают тоническую (квазифизиологическую) стимуляцию дофаминовых рецепторов в полосатом теле или преимущественной стимуляцией D 2-рецепторов. Агонисты D2-рецепторов способны индуцировать долгосрочную реакцию.

Показано, что после приема ропинирола в течение 6 недель последующее прекращение его применения приводит к медленному нарастанию двигательных симптомов в течение недели. Лечение бромокриптином  на ранней стадии БП приводит к формированию долгосрочной реакции, которая имеет те же параметры, что и при приеме леводопы. Апоморфин, являющийся агонистом как D2, так и D1-рецепторов поддерживает долгосрочную реакцию после отмены леводопы. Длительный прием агонистов D2-рецепторов потенциально способен уменьшить сенситизацию постсинаптических рецепторов, что теоретически должно ослаблять долгосрочную реакцию, однако этого не наблюдается на практике (нельзя исключить что в ее поддержании существенная роль может принадлежать сенситизирующему действию краткосрочной реакции) [7, 8].

На развернутой и поздней стадиями БП назначение АДР позволяет ослабить моторные флуктуации (феномены «истощения» конца дозы, «включения – выключения»), уменьшить длительность периода «выключения» и выраженность связанных с ним дискинезий. В тех случаях, когда добавление АДР позволяет снизить дозу препарата леводопы, это приводит и к ослаблению дискинезий «пика дозы», но этот эффект менее стойкий и не подтвержден в контролируемых исследованиях.

Леводопофобия

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда врачи, догматично восприняв принцип отставленного начала терапии леводопой, долго пытаются вести больного на других противопаркинсонических препаратах, несмотря на явную неэффективность такой терапии и все более нарастающую обездвиженность больного. Иногда это бывает проявлением феномена, который мы в 2001 г. предложили называть леводопофобией [14, 15]. Леводопофобия – иррациональное убеждение в особой вредности или токсичности препаратов леводопы, которых, по мнению пациента или врача, следует как можно дольше избегать. Можно выделить два варианта данного синдрома: леводопофобия врачей и пациентов. В обоих случаях леводопофобия питается неправильно воспринятой научной информацией (эффект «испорченного телефона»), сознательно искаженными или ложными сведениями, а зачастую на фоне выраженных аффективных нарушений. Некоторые пациенты с леводопофобией имеют отрицательный опыт приема леводопы, которую они, как правило, принимали в неадекватных дозах и/или слишком короткое время. Леводопофобия (как у врача, так и у пациента) обрекает больного на быстрое нарастание двигательного дефекта и инвалидизацию, которые можно было значительно отсрочить при своевременном назначении адекватных доз леводопы. Главный путь преодоления леводопофобии – настойчивая, планомерная разъяснительная работа, опирающаяся на примеры драматического улучшения БП у конкретных пациентов.

От леводопофобии к агонистофобии

Достоинства АДР: снижение уровня флуктуаций и дискинезий, удобство применения, связанное с длительным действием препаратов, возможность положительно влиять на некоторые вегетативные реакции, привели к широкому распространению этой группы препаратов, чем не в малой степени способствовала леводопофобия. Однако со временем выяснилось, что АДР отнюдь не похожи на «рыцарей без страха и упрека». Было показано, что они чаще, чем леводопа, вызывают такие побочные эффекты, как отеки конечностей, галлюцинации, импульсивно-компульсивные расстройства. Последние заключаются в развитии у больных навязчивых не поддающихся коррекции импульсов, императивно требующих от них (на лимбико-фронтальном уровне) выполнения иррациональных действий, некоторые из которых могут считаться компульсивными, а другие стереотипиями [17].

К импульсивным действиям относятся навязчивые действия, связанные с потреблением пищи, покупками в магазинах, пристрастие к азартным играм, в том числе компьютерным, сексуальная расторможенность. У части больных развивается пандинг – повторяющиеся бесцельные «ритуальные» действия, связанные с расставлением предметов на полках, перестановкой книг, бесцельным просмотром телевизионных программ и т.д. [18, 19]. Особенную озабоченность у жителей США вызывают пристрастие к азартным играм и рискованной игре на бирже, которые могли привести к финансовому краху. Кроме того, на фоне приема дофаминергической терапии нередко отмечались феномены, близкие к зависимости от леводопы, которая проявлялась развитием симптомов так называемой дофаминовой дизрегуляции. Возникшие опасения привели к обратному ходу маятника в сторону более раннего применения леводопы, которая к тому же обеспечивала более выраженный функциональный результат. Причем специалисты, которые до сегодняшнего дня отстаивают необходимость раннего применения леводопы, подчеркивают не только ее хороший функциональный запас, но и возможности коррекции флуктуаций и дискинезий.  Таким образом, раннее применение леводопы с последующим более ранним проведением оперативного вмешательства в глазах некоторых авторов позволило бы вести более длительное сохранение трудоспособности больного БП [20].

АДР могут вызывать серьезные нежелательные явления: ортостатическую гипотензию, галлюцинации, повышенную дневную сонливость с внезапными эпизодами засыпания, периферические отеки, импульсивно-компульсивные расстройства. Наиболее эффективная мера воздействия на нежелательные явления – снижение дозы или отмена препарата, вызвавшего их. Однако, не все пациенты толерантны к снижению дозы АДР. В одних случаях снижение дозы АДР можно скомпенсировать эквивалентным изменением дозы леводопы и других противопаркинсонических препаратов для сохранения прежней двигательной активности пациента. В других случаях, развивается синдром отмены АДР, неподдающийся коррекции другими дофаминергическими препаратами. Синдром отмены АДР в настоящее время определяется совокупностью тяжелых физических и психических нарушений, коррелирующих с дозой отменного препарата, рефрактерных к леводопе и другим дофаминергическим средствам, и не связанных с другими клиническими факторами [21]. Состояние вызывает клинически значимый дистресс и социальную дезадаптацию. Симптомы в некоторой степени напоминают симптомы при синдроме отмены психостимуляторов, таких как кокаин и амфетамин. К сожалению, эффективное лечение в настоящее время не разработано.

Клинические проявления синдрома отмены АДР во многом схожи у пациентов и в большей степени вовлекают нейропсихиатрическую сферу в виде тревоги, панических атак, социофобии, агорафобии, раздражительности, дисфории, депрессии, суицидальных идей. Кроме того, характерна вегетативная дисфункция. Ортостатическая гипотензия, которая часто является побочным эффектом АДР, может парадоксально усугубляться на фоне отмены препаратов. Могут отмечаться повышенное потоотделение, приливы, тошнота и рвота. Выраженная усталость является одним из тяжелых проявлений, которая почти приковывает пациентов к постели, несмотря на относительно сохранные двигательные функции. У некоторых пациентов может впервые развиться синдром беспокойных ног. болевой синдром.

У пациентов значительно снижается повседневная активность. Некоторым больным не удается восстановить трудовую деятельность. В семьях пациентов часто нарушаются межличностные отношения, что в некоторых случаях приводит к семейным конфликтам и суицидальным идеям. Данные последствия нельзя отнести к ухудшению предшествовавшего состояния и практически невозможно нивелировать с помощью леводопы. Синдром отмены АДР при БП может развиться даже на ранней стадии у пациентов с минимальными двигательными проявлениями. Иногда проявления синдрома отмены интерпретируются как нормальное течение болезни и недостаток получаемой терапии, вследствие чего избыточное назначение леводопы и других дофаминергических препаратов может способствовать психозу, спутанности сознания, развитию дискинезий [21, 22].

По данным исследований синдром отмены АДР при БП развивается у 15-19% пациентов, вынужденных отменить препарат вследствие побочных эффектов, а в случае развившегося ИКР частота синдрома отмены увеличивается до 30%. Интервал времени до клинических проявлений дефицита дофаминергического влияния варьирует. Многие пациенты испытывают ухудшение состояния уже при снижении дозы препарата, некоторые только после отмены препарата. Скорость снижения дозы по всей видимости не влияет на риск развития синдрома отмены. Синдром отмены является клинически тяжелым состоянием, но в некоторых случаях при снижении дозы АДР пациенты могут отмечать отдельные симптомы в виде дисфории, тревоги или депрессии, что следует иметь ввиду при ведении пациентов. Продолжительность проявлений синдрома отмены может варьировать от нескольких дней до нескольких лет, и иногда пациенты вынуждены продолжать принимать АДР, несмотря на их побочные действия [21].

Синдром отмены АДР следует дифференцировать с декомпенсацией БП и неадекватной недостаточной коррекцией двигательных расстройств. Симптомы синдрома отмены во многом напоминают характерные немоторные проявления БП. Единственным различием может служить реакция на леводопу и другие дофаминергические препараты, с улучшением состояния в случае прогрессирующего течения БП, несвязанного с отменой АДР.  Дифференциальный диагноз также должен включать синдром отмены других препаратов (кокаин, амфетамин, бенходиазепины, СИОЗС), первичное психиатрическое расстройство (тревожные расстройства, дистимия, депрессия), другие медицинские заболевания (феохромоцитома, злокачественные новообразования), воздействие психосоциальных факторов.

Одним из основных факторов риска синдрома отмены рассматривается наличие ИКР. В исследованиях у пациентов с развившимся синдромом отмены ИКР отмечались в 100% случаев. Предполагается, что такие пациенты склонны к аддиктивным расстройствам, как поведенческим, так и лекарственно-индуцированным, и наличие ИКР может быть одним из таких проявлений. Таким образом, ИКР может служить красным флажком. Неизвестно, как повлияет на состояние пациента замена агониста на другой препарат сразу после развития ИКР. Несколько исследований продемонстрировали связь синдрома отмены с дозой и длительностью приема АДР. В некоторых работах показана связь с суточной эквивалентной дозой леводопы. Подавляющее число случаев синдрома отмены АДР приходится на долю пациентов с БП, и только в одном случае синдром отмены описан при синдроме беспокойных ног. Связано ли это с течением болезни и более высокой дозой АДР, остается под вопросом.

Исследования по коррекции клинических проявлений синдрома отмены АДР, к сожалению, не принесли обнадеживающих результатов. Как уже говорилось, препараты леводопы и другие дофаминергические средства не оказывают эффекта. Различные комбинации СИОЗС, миртазапина, бензодиазепинов, опиатов, габапентина, марихуаны, когнитивной поведенческой терапии были неэффективны. Отсутствие специфической терапии зачастую приводит к необходимости возобновления приема АДР, и в таком случае ИКР могут развиться уже при приеме гораздо более малых доз.

От агонистофобии к сбалансированному применению АДР и препаратов леводопы

Какова же на сегодняшний день оптимальная тактика ведения больных БП? На наш взгляд формула ведения больных, которой следует придерживаться врачам, должна выглядеть следующим образом:

1) необходимо как можно раннее назначение дофаминергических препаратов у больных, обеспечивающее быструю возможную, пусть и не полную, коррекцию двигательного дефекта, которой было бы достаточно сохранить двигательную активность больного, обеспечивающую его профессиональную деятельность;

2) необходима эскалация противопаркинсонической терапии с последовательным добавлением ингибиторов МАО В, АДР, амантадинов, так, чтобы на первой стадии больной принимал 1 препарат, на 2 стадии – 2 препарата, на 3 стадии – не менее трех препаратов. Из этого правила возможны исключения;

3) возможности комбинированной терапии должны быть максимально использованы прежде, чем будет решаться вопрос об оперативном вмешательстве;

4) немоторные нарушения должны максимально корригироваться, начиная с самой ранней стадии.

В таблице 1 представлен  подход к выделению стадий, основанный на необходимом комплексе терапевтических мер.

Таблица 1. «Терапевтические стадии» болезни Паркинсона

СтадияКлиническая характеристикаТерапевтические мероприятия
Продромальная (0 по Хен-Яру)До появления классических моторных симптомов Ранние немоторные проявления при обнаружении маркеров нейродегенеративного процессаНейропротективная терапия Коррекция немоторных нарушений Предупреждение осложнений Создание физического и когнитивного резерва  
Ранняя  (1-2 по Хен-Яру)  Легкие односторонние или двусторонние моторные симптомы +/- немоторные симптомыКоррекция моторных нарушений (монотерапия или комбинированная терапия) Предупреждение осложнений Коррекция депрессии и умеренного когнитивного расстройства Ранняя реабилитация
Развернутая (2-4 по Хен-Яру)  Без моторных осложнений С контролируемыми моторными/немоторными флуктуациями С контролируемыми дискинезиями   С неконтролируемыми флуктуациями и/или дискинезиями   С появлением других резистентных к терапии симптомовКомбинированная фармакотерапия моторных и немоторных нарушений Выявление и коррекция моторных и немоторных флуктуаций,       дискинезий Реабилитация Оккупационная терапия (эрготерапия) Инфузия апоморфина Стимуляция глубинных структур мозга Инфузия дуодопы
Поздняя стадия (4-5 по Хен-Яру)  Дезадаптирующие резистентные к терапии симптомыПаллиативная помощь  
Острая декомпенсацияРезкое нарастание симптомов, сохраняющееся более 24 ч, несмотря на продолжение ранее назначенной терапииКоррекция дофаминергической терапии Инфузия амантадина Коррекция немоторных нарушений и витальных функций

Заключение

Леводопа, АДР и другие дофаминергические препараты, как и любые лекарственные средства, имеют свои преимущества и недостатки, их прием может сопровождаться развитием побочных явлений. Однако как у врачей, так и пациентов мы можем столкнуться с заведомо негативным отношением именно к данной группе препаратов. Многолетняя практика и данные клинических исследований свидетельствуют о безопасности применения противопаркинсоничесих препаратов. В связи с этим мы призываем специалистов полагаться только на научно обоснованные подходы, основанные на принципах доказательной медицины, а также объяснять пациентам необходимость назначения леводопы и АДР. Кроме того, назначение данных препаратов должно осуществляться на ранних стадиях заболевания для обеспечения достаточной функциональной активности больных и поддержания качества жизни, а также требует регулярного наблюдения с коррекцией терапии по мере прогрессирования БП.

Литература

  1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999.
  2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2016.
  3. Antonini A, Tolosa E, Mizuno Y,  et al. A reassessment of risks and benefits of dopamine agonists in Parkinson’s disease.//Lancet Neurol., 2009;8:929–937.
  4. Fahn S. A new look at levodopa based on the ELLDOPA study. J Neural Transm Suppl. 2006;(70):419-26.  doi: 10.1007/978-3-211-45295-0_63.
  5. Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, Zesiewicz T, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006 Apr 11;66(7):968-75. doi: 10.1212/01.wnl.0000215437.80053.d0. PMID: 16606907.
  6. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA. 2000 Oct 18;284(15):1931-8. doi: 10.1001/jama.284.15.1931. PMID: 11035889.
  7. Nutt J.G., Carter J.H., Woodward W.R. Long-duration response to levodopa.//Neurology,  1995. –V.45. –P.1613-1616.
  8. Nutt JG, Carter JH, Van Houten L, et al. Short- and long-duration responses to levodopa during the first year of levodopa therapy. //Ann. Neurol., 1997.-V.42.-P.349-355.
  9. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологич. журн. 2004; 3: 25-30.
  10. Grosset K, Needleman F, Macphee G, Grosset D. Switching from ergot to nonergot dopamine agonists in Parkinson’s disease: A clinical series and five-drug dose conversion table.//Mov Disord. 2004;19(11):1370-1374
  11. Grosset K. A.Reid J. L., Grosset D. G.Medicine-taking behavior: Implications of suboptimal compliance in Parkinson’s disease.//Movement Disorders, 2008. –V.20. –P. 1397–404.
  12. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten-year follow-up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa.//Mov. Disord., 2007; 22: 2409–2417.
  13. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, et al. Development of dyskinesias in a 5-year trial of ropinirole and L-dopa.// Mov Disord., 2006;21:1844–1850.
  14. Левин О. С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии. В мире лекарств. 2001. 1. С. 41—47.
  15. Titova N, Levin O, Katunina E, Chaudhuri KR. ‘Levodopa Phobia’: a review of a not uncommon and consequential phenomenon. NPJ Parkinsons Dis. 2018; 4: 31. doi: 10.1038/s41531-018-0067-z
  16. Kurlan R. «Levodopa phobia»: a new iatrogenic cause of disability in Parkinson disease. Neurology. 2005 Mar 8;64(5):923-4. doi: 10.1212/01.WNL.0000152880.77812.5B.
  17. Rota S, Boura I, Batzu L, Titova N, Jenner P, Falup-Pecurariu C, Chaudhuri KR. ‘Dopamine agonist Phobia’ in Parkinson’s disease: when does it matter? Implications for non-motor symptoms and personalized medicine. Expert Rev Neurother. 2020 Sep;20(9):953-965. doi: 10.1080/14737175.2020.1806059. Epub 2020 Sep 15. PMID: 32755243.
  18. Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients.//Arch Neurol., 2010;67:589
  19. Weintraub D, Nirenberg MJ. Impulse control and related disorders in Parkinson’s disease. Neurodegener Dis. 2013;11(2):63–71.
  20. Antonini A. Continuous dopaminergic stimulation—from theory to clinical practice. Parkinsonism Relat Disord. 2007 Sep;13 Suppl:S24-8. doi: 10.1016/j.parkreldis.2007.06.002. Epub 2007 Aug 16. PMID: 17702632.
  21. Nirenberg M. Dopamine Agonist Withdrawal Syndrome: Implications for Patient Care. Drugs Aging (2013) 30:587–592. DOI 10.1007/s40266-013-0090-z
  22. Rabinak CA, Nirenberg MJ. Dopamine agonist withdrawal syndrome in Parkinson disease. Arch Neurol. 2010;67(1):58–63.
  23. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус. мед. журн. 2000; 15-16: 643-46.
  24. Chaudhuri  K. R., Martinez-Martin P., Rolfe  K. A. et al. Improvements in nocturnal symptoms with ropinirole prolonged release in patients with advanced Parkinson’s disease.// European Journal of Neurology, 2011. — doi:10.1111/j.1468-1331.
  25. Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, et al. Onset of dyskinesia with adjunct ropinirole prolonged-release or additional levodopa in early Parkinson’s disease.//Mov Disord., 2010;25:858–866.
  26. Whone A. L.Watts R. L.Stoessl A. J.,  et al.Slower progression of Parkinson’s disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study.// Annals of Neurology, 2003. –V.54. –P. 93–101.
  27. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цередсодном Б. и др. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона. Неврологич. журн. 2004; 3: 31-7.
  28. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Пробл. стандартизац. в здравоохр. 2005; 3: 74-166.
  29. Leopold NA, Polansky M, Hurka MR. Drug adherence in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2004;19(5):513-517.
  30. Brooks DJ, Abbott RJ, Lees AJ, Martignoni E, Philcox DV, Rascol O, Roos RA, Sagar HJ. A placebo-controlled evaluation of ropinirole, a novel D2 agonist, as sole dopaminergic therapy in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmacol. 1998 Mar-Apr;21(2):101-7. PMID: 9579296.
  31. Claxton AJ,Cramer J,Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance.// Clin Ther., 2001; 23: 1296–1310.
  32. Poceta J.S., Parsons L., Engelland S. Circadian rhythm of CSF monoamines and hypocretin-1 in restless legs syndrome and Parkinson’s disease.//Sleep Medicine, 2009. –V.10. – P.129–133.
  33. Stocchi F., Giorgi L., Hunter B., et al. PREPARED: Comparison of Prolonged and Immediate Release Ropinirole in Advanced Parkinson’s Disease.//Movement disorders, 2011-DOI: 10.1002/mds.23498.
  34. Rascol O.Brooks D. J.Korczyn A. D., et al.A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. // New England Journal of Medicine, 2000. –V.342. –P. 1484–1491.
  35. Schapira AH, Olanow CW. Drug selection and timing of initiation of treatment in early Parkinson’s disease. //Ann Neurol., 2008;64(Suppl 2):S47–S55.
  36. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона (по данным открытого 12-месячного исследования). Фарматека. 2007; 1: 28-34.
  37. Dhir A, Kulkarni SK. Involvement of dopamine (DA)/serotonin (5-HT)/sigma (sigma) receptor modulation in mediating the antidepressant action of ropinirole hydrochloride, a D2/D3 dopamine receptor agonist. Brain Res Bull. 2007 Sep 14;74(1-3):58-65.
  38. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, Lyons KE, Stocchi F, Hersh BP, Elmer LW, Truong DD, Earl NL; EASE-PD Adjunct Study Investigators. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology. 2007 Apr 3;68(14):1108-15. doi: 10.1212/01.wnl.0000258660.74391.c1. PMID: 17404192.
  39. Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008 Sep-Oct;31(5):261-6. doi: 10.1097/WNF.0b013e31815d25ce. PMID: 18836343.
  40. Stowe R, Ives N, Clarke CE, et al. Evaluation of the efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa therapy in Parkinson´ s disease patients with motor complications.// Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 7. Art. No.: CD007166. DOI: 10.1002/14651858. CD007166. pub2.
  41. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine agonists in Parkinson disease.//Clin.Ther., 2006. – V.28. -P1-12.
  42. Tomlinson C.L., Stowe R., Patel S., et al. Systematic Review of Levodopa Dose Equivalency Reporting in Parkinson’s Disease.//Movement Disorders, 2010. – V. 25. – P.2649–2685.
  43. Stocchi F.Hersh B. P.Scott B. L., et al. Ropinirole 24-hour prolonged release and ropinirole immediate release in early Parkinson’s disease: A randomized, double-blind, non-inferiority crossover study. //Current Medical Research and Opinion, 2008. – V.24. –P.2883–2895.

Ранние признаки болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона — хроническое нейродегенеративное заболевание, ранняя диагностика и правильно подобранное лечение которого способны значительно сократить возможность развития фатальных и необратимых последствий для здоровья пациента. Другими словами, чем раньше человек заподозрит “неладное”, тем лучше прогноз терапии.

Знание ранних признаков болезни Паркинсона может спасти Вам или Вашим близким здоровье и помочь сохранить качество жизни на высоком уровне. Конечно, понимая это, важность таких знаний становится очевидна.

О каких признаках идет речь?

1. Дрожание или тремор одной руки в покое (то есть, при отсутствии движения).
Ощущение незначительного дрожания пальцев рук или кисти. При болезни Паркинсона дрожь начинается с одной конечности, только потом переходит на другую. При этом нарушения на “стороне начала” превалируют на протяжении всего заболевания.

2. Изменение почерка.  
На  изменения почерка очень важно обращать внимание. На начальной стадии болезни Паркинсона почерк может стать более мелким, резким и неразборчивым.

3. Потеря обоняния или изменения этого чувства.
Подозрения должно вызвать изменение или резкое снижение обоняния. Например, не чувствуется запах еды на кухне или любимые духи резко перестали нравиться.

4. Затруднения при ходьбе и движениях.
Проявляется в ощущении скованность в руках, ногах, во всем теле. Болями в плече или бедре, ограничением амплитуды движений в конечностях во время ходьбы, ощущением «прироста к месту» при ходьбе.

5. Запоры и другие нарушения моторики ЖКТ.

6. Изменение голоса.
Человек начинает замечать, что его голос изменился, стал более тихим и хриплым. При том, изменения, как правило, происходят равномерно и не резко.

7. Маскообразное лицо.
Люди с болезнью Паркинсона выглядят серьезно, депрессивно или даже немного по-злому, хотя и не испытывают эту эмоцию. Присутствует обеднение мимики в виде маскообразного лица, для которого характерны «пустой взгляд» и редкое мигание.

8. Сутулость.
При подъеме со стула или кровати человек начинает замечать, что не выпрямляется до конца, как это было раньше.

Важно всегда обращать внимание на изменения в своем самочувствии, и при любых недомоганиях сразу обращаться к специалисту, а не надеяться, что само пройдет.

Автор — Русина Екатерина Александровна. Врач невролог-паркинсонолог, высшей категории, ассистент кафедры неврологии, нейрохирурги и медицинской генетики Уральского государственного медицинского университета.

Записаться на прием вы можете: г. Екатеринбург, ул. Шейкмана 90, Медицинский центр «Доктор Плюс».
Телефон для записи: 8(343) 212-06-06 Или Медицинский центр «Олмед», ул. Чкалова 124. Тел.: 287-88-88.



Сколько живут с болезнью Паркинсона?

Чтобы ответить на этот вопрос: «Сколько живут с болезнью Паркинсона?», нужно понять, что же это такое болезнь Паркинсона.

Среди нейродегенеративных заболеваний, неуклонно прогрессирующих, на втором месте после болезни Альцгеймера стоит болезнь Паркинсона. Это хроническое заболевание, такое же как гипертоническая болезнь, как сахарный диабет, бронхиальная астма. Проще говоря, все эти заболевания неизлечимы, но в настоящее время хорошо поддаются коррекции при своевременной постановке диагноза, адекватно подобранной схеме лечения, при условии выполнения пациентом всех рекомендаций.

Если говорить о продолжительности жизни людей с установленным диагнозом болезнь Паркинсона, то отмечу, что у меня есть пациенты, у которых стаж болезни 25 и более лет. Это те пациенты, диагноз которым был выставлен еще в Москве, например, очень давно. Почему в Москве? Потому, что раньше специалистов по расстройствам движений (паркинсологов) не было так много как в настоящее время, тем более в каждом городе.

Важно отметить, что при болезни Паркинсона пациенты погибают не от самого паркинсонизма, а от осложнении развивающихся как следствие, среди которых можно выделить: застойные явления в легких — риск развития пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, травматизация при выраженных дискинезиях и при падениях.

Качество лечения зависит не только от лекарств, назначенных врачом, но и от содействия пациента!

Что же важно знать пациенту с болезнью Паркинсона?

1 Чем раньше поставлен диагноз, тем своевременнее начато лечение, следовательно, меньший риск развития осложнения болезни.

2 Осмотр врачом (очередная явка) осуществляется строго в назначенное время, не позже. Исключение составляет состояние ухудшения.

3 Важно принимать препараты строго в указанное время, по схеме, рекомендованной врачом, а не «как в инструкции». Инструкцию читать нужно обязательно, но менять назначения доктора нельзя!!

4 Коррекция сопутствующей патологии своевременно уменьшает риск осложнений. Например, артериальная гипертония предполагает постоянный прием препаратов, стабилизирующих цифры артериального давления. Если пациент пренебрегает рекомендациями терапевта, то «прыжки» артериального давления заставляют задуматься паркинсолога: «не связано ли это с приемом противопаркинсонических средств?». Приходится уменьшать или пересматривать дозы препаратов, как следствие, неполноценная коррекция симптомов болезни Паркинсона.

5 Своевременная санация зубов. Нередко, немоторным симптомом болезни является сиалорея (слюнотечение), возникающая по причине затруднения проглотывания слюны. Если есть «проблемные» -кариозные зубы или воспаление десен, то большое количество слюны становится благоприятной средой для размножения бактерий. Как следствие поход по врачам, дополнительный прием препаратов.

6 Одним из важных аспектов является РЕГУЛЯРНАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ!!!! Чтобы Вы понимали, пациент, ежедневно выполняющий физические упражнения, рекомендованные врачом, получает на 30% меньше препаратов, уменьшающих скованность! Физическая активность предполагает ежедневную гимнастику, ходьбу по 5-10 км маршевым шагом или скандинавскую ходьбу. Конечно, перед началом лечения такие рекомендации шокируют пациентов, но подход должен быть постепенным и дозированным. Сегодня 500 м, через месяц — 1 км, а через 6 месяцев — 5 км и более. Учитываем, безусловно, сопутствующую патологию, потому как заболевания суставов ограничат двигательную активность такого вида.

7 Нельзя не упомянуть работу психолога, некоторые пациенты даже на фоне адекватной противопаркинсонической терапии продолжают «грустить». В этом случае необходимо обратиться за помощью к специалисту.

8 Факт принятия болезни. Если пациент не готов принять диагноз, не может довериться врачу, ищет параллельно консультации, то упускается время лечения.

9 Работа врача = Труд пациента. Никакие схемы лечения не будут работать, если пациент не доверяет врачу и не выполняет рекомендации на 100%.

10 Образ жизни и вредные привычки. Режим сна и отдыха, правильное питание способствуют оздоровлению организма в целом. Алкоголь и курение никого еще не вылечили, а риск инфарктов, инсультов и др. патологий очень высок.

11 Хобби. У любого человека должно быть любимое занятие, которое приносит радость и положительные эмоции. Чувство нужности обществу и членам семьи, ответственность не дают расслабиться, мотивируют на хороший настрой.

В заключение отмечу, что длительность и качество жизни человека, страдающего болезнью Паркинсона зависит не только от доктора, но и от самого пациента, от двигательной активности, от настроя больного, от выполнения рекомендаций, от желания жить и радоваться жизни, от тех мыслей, которые вас посещают.

Следовательно, успех лечения зависит во многом от Вас, уважаемые пациенты! Значит Ваша жизнь, длительность Вашей жизни в Ваших руках!!!

Автор статьи: Гольченко Евгения Александровна, специалист по расстройствам движений, член Movement Disorder Society, невролог 1 категории , стаж 16 лет.

Записаться на прием вы можете: г.Оренбург ул. 1 мая 61, «Клинико-диагностическая поликлиника  ГБУЗ ООКПГВВ», телефон регистратуры 56-03-12.

С Новым годом! С новым счастьем!

Каждый из нас ожидает от Нового года только лучшего, ведь он обязательно должен быть удачнее и радостней предыдущего. Мы всей командой желаем, чтобы так и случилось, а все двенадцать месяцев приносили яркие впечатления, приятные встречи, искренние улыбки. Конечно, желаем вам здоровья и жизненных сил, благополучия вам и взаимопонимания!

А мы хотим напомнить Вам о тех “функциях”, которые у нас есть.

Во-первых, хотим вас познакомить с нашими аккаунтами в социальных сетях. Мы думаем, что Вам будет удобнее следить за нашими новостями, если вы будете подписаны на один из этих аккаунтов:

https://www.facebook.com/groups/1026076231262423 — наша группа в facebook

https://vk.com/public206351644 — наша группа в vkontakte

Также, напоминаем, что у нас есть форум, https://parkinsona.net/forum/ где наши врачи отвечают на ваши вопросы. Мы всегда стараемся вам помочь, так как понимаем, что не во всех уголках нашей большой страны всегда есть доступ к квалифицированной помощи.

Мы хотим быть Вам полезными, поэтому, если у вас есть какие-то темы, на которые вам бы хотелось увидеть статью, смело пишите ее в комментариях. Нам важно понимать, какие темы и направления для статей вам интересны, чтобы мы могли двигаться в одном с Вами направлении.

Еще раз с Новым годом! 

Команда проекта паркинсона.нет.

О ЛЕВОДОПЕ И ЛЕВОДОПОФОБИИ

Авторы: О.С. Левин, А.Ш. Чимагомедова

Кафедра неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России

Центр экстрапирамидных заболеваний

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. До настоящего времени мы не располагаем препаратом, который бы доказательно замедлял дегенеративный процесс, лежащий в основе заболевания, т.е. тормозил бы гибель клеток. Тем не менее введение в практику препаратов леводопы более 50 лет назад произвело революцию в лечении этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и за счет этого на годы увеличить продолжительность их жизни. Однако многие практические вопросы, связанные с их применением, остаются не до конца ясными. Более того, пожалуй, нет другого такого препарата, в отношении которого существовало бы столь большое количество мифов, предрассудков и заблуждений, как в отношении леводопы, что, безусловно, препятствует ее рациональному применению [2, 3, 9, 10].

Как действует леводопа?

Леводопа (L-ДОФА) – аминокислота, непосредственный метаболический предшественник дофамина, которая, в отличие от него, способна с помощью переносчика проникать через гематоэнцефалический барьер и компенсировать дефицит дофамина в мозге, лежащий в основе многих клинических проявлений БП. Леводопа всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, и ее поступление в кровь зависит от скорости опорожнения желудка. Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся дофаминергических нигростриарных нейронов, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела и других базальных ганглиев [1, 11, 12]. Ошибочны представления, что леводопа тормозит выработку в мозге эндогенного дофамина: действие леводопы как раз связано с усилением его продукции.

Препараты леводопы как «золотой стандарт» лечения болезни Паркинсона

Даже спустя несколько десятилетий после своего появления препараты леводопы остаются самым эффективным противопаркинсоническим средством, в сравнении с которым оценивается активность всех других средств [1, 11, 12]. Леводопа эффективна в отношении всех трех основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности [1, 12, 15]. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее эффективным лечебным средством на всех стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем пациентам с этим заболеванием. Важное значение имеют еще две особенности леводопы. Во-первых, она обеспечивает наиболее гарантированный эффект при БП: оказывает лечебное действие более чем в 95% случаев этого заболевания [20]. Соответственно, положительная реакция на препараты леводопы – важный критерий диагностики этого заболевания: при резистентности к адекватным дозам леводопы надо думать об иной нозологической форме паркинсонизма. Более того, если не принимать во внимание казуистические случаи, можно утверждать, что если леводопа в адекватной дозе у пациента с паркинсонизмом оказалась неэффективной, то и другие противопаркинсонические средства окажутся неэффективными [6]. Во-вторых, вопреки распространенному заблуждению, что леводопа действует лишь несколько лет после начала ее применения, при БП она оказывает положительный эффект в течение всего срока ее назначения: от самых ранних до финальных стадий болезни. Более того, величина лечебного эффекта в течение всех лет применения леводопы остается почти неизменной [20]. Другое дело, что степень функционального улучшения, которое вызывает леводопа, по мере прогрессирования заболевания может снижаться.

Почему по мере прогрессирования заболевания снижается полезность леводопы?

По мере прогрессирования заболевания способность леводопы улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Во-первых, хотя гипокинезия, ригидность и тремор в конечностях под влиянием леводопы на поздней стадии уменьшаются почти в той же степени, что и на ранней, по мере эволюции БП появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во-вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у подавляющего большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу: появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые существенно ограничивают терапевтический ресурс препаратов леводопы [4, 11, 25].

Моторные флуктуации и дискинезии

Первоначально, несмотря на короткий период Т1/2 леводопы в крови (около 60 мин), ее эффект при трехкратном приеме остается в течение суток стабильным (период «медового месяца»). Этому способствует феномен долговременной реакции на леводопу, который нарастает на протяжении нескольких дней или недель и сохраняется как минимум в течение недели после прекращения ее приема. Но через несколько лет, а иногда и несколько месяцев долговременная реакция ослабевает и появляются колебания эффекта леводопы в течение дня, которые обозначаются как моторные флуктуации и отражают наличие лишь кратковременной реакции, сохраняющейся в течение лишь нескольких часов. В среднем распространенность моторных флуктуаций среди больных БП увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10% [5, 25].

По мере прогрессирования заболевания размах колебаний увеличивается хотя бы потому, что снижается базисный уровень двигательного дефекта, определяющий тяжесть состояния при глубоком «выключении». Помимо двигательных функций происходят колебания и немоторных функций (вегетативных, психических или сенсорных). По нашим данным, почти треть пациентов утверждают, что немоторные флуктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания моторных симптомов. Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий. Таким образом, на фоне длительного приема леводопы, которую приходится назначать всем пациентам с БП, почти неизбежно возникают флуктуации и дискинезии, не только ограничивающие полезность препарата, но и у части больных перерастающие в самостоятельную, иногда главную проблему [5, 9, 11].

Оказывает ли леводопа токсическое действие?

Весьма распространены представления, что флуктуации и дискинезии отражают токсическое действие леводопы. Такие предположения появились вскоре после начала широкого применения препарата. Но только в конце 1970-х годов они получили экспериментальное обоснование: in vitro было показано, что леводопа действительно оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов. Оно объясняется тем, что при окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым способствовать гибели нейронов [1, 11, 22]. Однако доказательств, что данный эффект имеет место in vivo, получить не удалось. В условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами (в том числе связанными с глиальными клетками) нейротоксическое действие леводопы, по-видимому, не проявляется. Кроме того, в экспериментах, выявивших токсическое действие препарата на культуру клеток, применялись сверхвысокие дозы. В последующем же было показано, что длительное назначение препаратов леводопы крысам, у которых была повреждена черная субстанция, в дозах, эквивалентных тем, что назначают пациентам с БП, не только не замедляло, а даже ускоряло восстановление и приводило к повышению числа функционирующих нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов. В связи с этим скорее можно говорить о нейротрофическом эффекте терапевтических доз леводопы, хотя и это предположение пока не доказано клинически [18].

Предположению о токсичности препарата противоречит и тот факт, что леводопа повышает продолжительность жизни больных. Не были получены доказательства токсичности препарата и в масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады с тем, чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 больных, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы лекарственного средства (150, 300, 600 мг/сут.) в течение 40 нед. по завершении двухнедельного отмывочного периода выяснилось, что степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших леводопу, оказалась ниже, чем в контрольной группе, принимавшей плацебо [15]. Это могло быть связано с тем, что двухнедельный отмывочный период был недостаточен, чтобы нивелировать симптоматический эффект леводопы. Хотя по данным однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) с βCIT (препаратом, связывающимся с нигростриарными окончаниями) накопление изотопа у пациентов, принимавших более высокие дозы леводопы, было меньше, чем у пациентов, принимавших более низкие дозы, это могло быть связано не с реальной убылью нигростриарных окончаний, а с фармакодинамическим эффектом препарата. В любом случае как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют против токсичности леводопы, возможность которой не может служить основанием для откладывания момента ее назначения [15, 18].

Почему развиваются флуктуации и дискинезии?

В ряде исследований показано, что риск флуктуаций и дискинезий увеличивается с повышением давности лечения, принимаемой на данный момент пациентом дозы, а также от кумулятивной (суммарной) дозы леводопы, которую тот принял в течение заболевания. Именно это послужило основанием для введения практики откладывания начала терапии леводопой до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента. До этого предлагалось ограничиваться назначением иных препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторов МАО-В, амантадина, холинолитиков, в определенной степени жертвуя эффективностью терапии [20]. Но в какой мере откладывание назначения леводопы позволяет отсрочить момент развития флуктуаций?

Недавние контролируемые исследования, сравнивавшие вероятность развития флуктуаций и дискинезий у больных при начале лечения с АДР и препарата леводопы, казалось бы, дали ответ на этот вопрос. При начале лечения с леводопы частота флуктуаций через 2–6 лет была достоверно выше, чем при начале лечения с АДР с последующим подключением препарата леводопы для поддержания необходимого противопаркинсонического эффекта [24, 27]. Однако в исследования были преимущественно включены больные с ранними стадиями БП. Позволяет ли этот подход отсрочить момент развития флуктуаций у больных с более продвинутой стадией заболевания, осталось неясным. Чтобы определить это, мы исследовали продолжительность периода от момента начала терапии леводопой до появления моторных флуктуаций и дискинезий. Оказалось, что длительность этого периода в решающей степени зависит от тяжести заболевания: если больные начинали принимать препарат леводопы на III или IV стадиях (по Хён–Яру), флуктуации в среднем развивались через 2,4 года, а если на I или II стадиях – то через 4,1 года. Особенно впечатляла быстрота развития флуктуаций у пациентов с IV стадией – флуктуации у них развивались в среднем через год, а иногда уже через 3 мес. [4, 5].

Таким образом, чем позже назначался препарат леводопы пациенту с БП, тем быстрее у него развивались моторные флуктуации. Эти результаты подтверждают мнение, что именно прогрессирование заболевания с неуклонной дегенерацией нигростриарных нейронов является решающим фактором развития флуктуаций. В результате уменьшения нигростриарных терминалей в стриатуме утрачивается их «буферная» функция – способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина: клетки быстрее высвобождают дофамин, а не накапливают его в везикулах. Леводопа все в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергических (например, серотонинергических) нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбоксилаза, но отсутствует механизм, регулирующий выброс и обратный захват дофамина, что приводит к массивному неконтролируемому высвобождению дофамина вскоре после приема очередной дозы. Вновь синтезированный дофамин проникает в межклеточное пространство и диффундирует в синаптические щели. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови и резко меняется в широких пределах. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую, что, в свою очередь, изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов [22, 25].

В эксперименте показано, что перемежающаяся стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором, определяющим неуклонное снижение длительности действия дозы леводопы. В то же время ее повторное назначение сопровождается укорочением длительности действия только в том случае, когда погибло более 90% нигростриарных нейронов. Таким образом, можно выделить пресинаптические механизмы развития флуктуаций (критическое снижение числа нигростриарных терминалей) и постсинаптические механизмы, инициируемые пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов. Постсинаптические механизмы могут быть связаны с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов или опосредованы внутриклеточными сигнальными системами, контролирующими состояние генов и продукцию белков в проекционных нейронах стриатума [22]. Поскольку неуклонно идущая гибель нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле – основной фактор развития моторных флуктуаций, наиболее продуктивной стратегией предотвращения моторных флуктуаций могла бы быть нейропротекторная терапия, но, как уже упоминалось, мы пока не располагаем средствами, которые бы доказательно приостанавливали или хотя бы замедляли прогрессирование БП.

Терапевтическое окно для леводопы

Учитывая несомненную зависимость развития флуктуаций от длительности приема и дозы леводопы, стратегия ее отсроченного назначения представляется резонной, особенно у лиц молодого возраста. В этом возрастном периоде в силу особенностей развития заболевания флуктуации и дискинезии развиваются намного быстрее и бывают особенно тяжелыми. Кроме того, из-за высокой предстоящей продолжительности жизни пациенты как молодого, так и среднего возраста рано или поздно столкнутся с проблемой флуктуаций и дискинезий. В силу этого в данной возрастной категории пациентов целесообразно начинать лечение с ингибиторов МАО-В (при легком двигательном дефекте) или АДР (при умеренном двигательном дефекте) с последующим переходом на комбинацию указанных средств друг с другом и амантадином [7]. Только при наличии выраженного тремора покоя у лиц молодого возраста к указанным препаратам может быть добавлен холинолитик, который, однако, не может быть препаратом первого ряда при БП, так как способен оказывать долгосрочный неблагоприятный эффект на когнитивные функции. Препараты леводопы в минимальной эффективной дозе следует присоединять по мере необходимости – для поддержания активной жизнедеятельности пациентов [7].

Но на какой срок целесообразно откладывать назначение препаратов леводопы?

Во-первых, следует учитывать, что более редкое (позднее) развитие флуктуаций и дискинезий при начале лечения с АДР достигалось ценой более низкой эффективности противопаркинсонической терапии и более частых побочных эффектов (таких как галлюцинации, сонливость, тошнота, отеки нижних конечностей). С другой стороны, откладывая момент назначения препаратов леводопы, мы рискуем не получить пользу, которую они могут принести данному пациенту. Период оптимального действия препаратов леводопы («медовый месяц») может сокращаться как за счет более быстрого развития флуктуаций, так и за счет нарастания симптомов, относительно резистентных к препаратам леводопы (нарушений равновесия и ходьбы, деменции, вегетативной дисфункции и т.д.). Кроме того, наши наблюдения показывают, что, впервые назначая препарат леводопы больному с поздней стадией заболевания, для получения нужного эффекта часто приходится назначать уже не малые дозы, эффективные на ранних стадиях заболевания (150–300 мг/сут.), а дозы, близкие к верхнему пределу для пациентов с БП (около 800–1000 мг/сут.) [5].

Более того, анализируя результаты крупнейшего 14-летнего сравнительного исследования, в котором одна из групп пациентов начинала лечение с леводопы, а другая – с бромокриптина, авторы пришли к выводу, что, хотя у больных, первоначально принимавших бромокриптин, частота дискинезий и, в меньшей степени, флуктуаций была ниже, чем у больных, сразу же начинавших лечение с леводопы, между этими группами не было достоверного различия в частоте умеренных и тяжелых дискинезий и флуктуаций, вызывающих трудности при лечении [16]. Не приводило начало лечения бромокриптином и к уменьшению смертности. При этом, как и в других исследованиях, некоторое снижение частоты моторных осложнений достигалось ценой более выраженных двигательных нарушений, особенно в первые годы болезни, и более быстрого возвращения к исходному уровню двигательных функций. К тому же, как показали С.Marras и соавт. (2004), умеренные моторные флуктуации и дискинезии, по крайней мере у больных с ранними стадиями БП, могут не оказывать отрицательного влияния на качество жизни больных [21]. Планируя лечение на длительный срок, нужно принимать во внимание и то, что терапия ингибитором МАО-В или АДР способна обеспечить достаточную компенсацию двигательного дефекта в течение ограниченного времени. Но если на ранней стадии по эффективности АДР приближаются к леводопе, что, возможно, объясняется относительно высоким остаточным уровнем эндогенного дофамина или денервационной гиперчувствительностью D2рецепторов, то по мере прогрессирования БП эффективность АДР падает, и лишь 20% пациентов могут оставаться на монотерапии АДР через 5 лет от начала лечения [7]. В остальных случаях к АДР для поддержания адекватного эффекта необходимо подключать препарат леводопы. Но как только к АДР добавляется препарат леводопы, вероятность развития флуктуаций быстро увеличивается, и в конечном итоге они могут становиться столь же тяжелыми, какими бы они были, если бы АДР никогда не назначались [16].

Учитывая сказанное, можно предположить, что существует своего рода ограниченное во времени «терапевтическое окно» для начала лечения леводопой: назначая леводопу в пределах этого «окна», мы можем рассчитывать на получение оптимального эффекта препарата в течение максимально длительного времени. В то же время излишне раннее или слишком позднее назначение леводопы бывает нерациональным [28]. В подтверждение этого положения можно привести данные А.Н.Rajput (2001), согласно которым увеличение продолжительности жизни на фоне лечения препаратами леводопы достигается только при относительно раннем ее назначении (на стадии 2,5) [26]. Сопоставление времени достижения той или иной стадии БП до появления леводопы и после начала ее широкого применения показало, что главное изменение заключается в более чем трехкратном удлинении 3-й стадии (и, соответственно, латентного периода наступления 4-й стадии), в то же время длительность 1-й и 2-й, а также 4-й и 5-й стадий существенно не изменилась. Таким образом, момент открытия «терапевтического окна» можно соотнести именно с началом 3-й стадии. Об этом же свидетельствуют и данные M.Schoenfeld и соавт. (2003), которые отметили, что у больных в стадиях 1–2,5 независимо от возраста монотерапия АДР способна обеспечить как минимум не менее значимый противопаркинсонический эффект, чем препараты леводопы, тогда как начиная с 3-й стадии заболевания на фоне лечения препаратами леводопы (в комбинации с АДР или в виде монотерапии) достигается более существенное уменьшение двигательного дефекта, чем на фоне лечения АДР [30]. По данным A.Lees и соавт. (2009), у большинства пациентов с БП леводопа назначается в первые 3 года от начала заболевания [20].

Тем не менее представляется, что основным регулятором времени назначения леводопы должна быть не формальная оценка стадии болезни и не длительность заболевания, а степень функционального дефекта и индивидуальная восприимчивость у данного конкретного больного. Если с помощью иных противопаркинсонических средств не удается поддерживать его на адекватном уровне, необходимом, например, для продолжения профессиональной деятельности или сохранения бытовой независимости, следует назначить наиболее эффективный препарат – леводопу. Следует подчеркнуть, что поддержание оптимальной мобильности пациента само по себе является фактором стабилизации дальнейшего течения заболевания: в эксперименте показано, что двигательная активность оказывает нейропротекторное действие в отношении клеток черной субстанции [18].

Когда леводопа должна быть препаратом первого выбора?

В некоторых ситуациях лечение БП следует начинать с препаратов леводопы. Прежде всего это относится к тем случаям, когда БП развивается в пожилом возрасте (как правило, старше 70–75 лет): в этой возрастной категории тяжелые флуктуации и дискинезии развиваются реже, а продолжительность предстоящей жизни более коротка. С препаратов леводопы следует начинать лечение у пациентов любого возраста, страдающих деменцией: леводопа более «бережно» относится к дефектным психическим функциям, тогда как все другие противопаркинсонические препараты гораздо чаще вызывают у этой категории больных состояния спутанности сознания, делирий и другие психотические расстройства [8]. Наконец, препарат леводопы может быть назначен первым (либо в комбинации с АДР или ингибитором МАО-В), если у пациента среднего возраста успел развиться выраженный двигательный дефект, затрудняющий его передвижения или лишающий его трудоспособности, которую пациент в силу социальных причин стремится сохранить [7]. По нашим данным, у больных с более быстрым нарастанием аксиальных двигательных расстройств и когнитивных нарушений ввиду более низкой вероятности развития флуктуаций и дискинезий и более благоприятного соотношения эффективности и побочных эффектов целесообразно более раннее начало терапии препаратами леводопы. Следует также отметить, что леводопа является препаратом первого выбора при всех других нозологических формах паркинсонизма, за исключением лекарственного паркинсонизма [4].

Леводопофобия

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда врачи, догматично восприняв принцип отставленного начала терапии леводопой, долго пытаются вести больного на других противопаркинсонических препаратах, несмотря на явную неэффективность такой терапии и все более нарастающую обездвиженность больного. Иногда это бывает проявлением особого феномена, который мы в 2001 г. предложили называть леводопофобией [3]. В 2005 г. аналогичный феномен был описан американским неврологом R.Kurlan [19]. Леводопофобия – иррациональное убеждение в особой вредности или токсичности препаратов леводопы, которых, по мнению пациента или врача, следует как можно дольше избегать. Можно выделить два варианта данного синдрома: леводопофобия врачей и пациентов. В обоих случаях леводопофобия питается неправильно воспринятой научной информацией (эффект «испорченного телефона»), сознательно искаженными или ложными сведениями, а зачастую просто невежеством. Кроме того, по нашим наблюдениям, леводопофобия пациентов чаще формируется на фоне выраженных аффективных нарушений. Некоторые пациенты с леводопофобией имеют отрицательный опыт приема леводопы, которую они, как правило, принимали в неадекватных дозах и/или слишком короткое время. Нередко стойкая леводопофобия развивается у пациентов, страдающих другими, помимо БП, формами паркинсонизма, например мультисистемной атрофией или деменцией с тельцами Леви, поскольку они могут не чувствовать позитивный лечебный импульс леводопы и чаще сталкиваются с ее побочным эффектом. Тем не менее и у этой категории больных леводопа является наиболее эффективным противопаркинсоническим средством [6]. Леводопофобия (как у врача, так и у пациента) обрекает больного на быстрое нарастание двигательного дефекта и инвалидизацию, которые можно было значительно отсрочить при своевременном назначении адекватных доз леводопы. Главный путь преодоления леводопофобии – настойчивая, планомерная разъяснительная работа, опирающаяся на примеры драматического улучшения БП у конкретных пациентов.

Как и в какой дозе начинать лечение леводопой?

Лечение лучше начинать со стандартного препарата леводопы, который содержит также ингибитор ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу (Наком) или бенсеразид (Мадопар). Эффективность обоих ингибиторов ДДК сопоставима, однако разные препараты содержат леводопу и ингибитор ДДК в разных соотношениях (4:1 или 10:1), что важно учитывать при выборе лечения у конкретного пациента. Поскольку вероятность побочных эффектов, прежде всего тошноты и рвоты, в меньшей степени – снижения артериального давления и др., возможных в начале лечения, зависит от дозы ингибитора ДДК (более полное блокирование ДДК происходит лишь при приеме не менее 75 мг ингибитора), для начала лечения целесообразно принимать препараты с более высоким содержанием ингибитора ДДК (с соотношением леводопы и ингибитора ДДК 4:1). При применении средних доз препаратов леводопы необходимая доза ингибитора ДДК достигается при использовании средств с разным соотношением леводопы и ингибитора ДДК, а вот при применении больших доз препаратов леводопы на поздних стадиях БП, по мнению J.Nutt (2009), препараты с более низким содержанием ингибитора ДДК (например, Наком), возможно, приобретают некоторые преимущества, поскольку, как показывают экспериментальные данные, в больших дозах ингибиторы ДДК все же могут проникать через гематоэнцефалический барьер (неполноценный при БП) и тормозить образование дофамина из леводопы в головном мозге [23]. Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к различным ингибиторам ДДК. В частности, известно, что у некоторой части пациентов, вероятно в силу фармакогенетических факторов, активность бенсеразида оказывается относительно низкой, что не обеспечивает адекватного блокирования ДДК и приводит к низкой переносимости препарата. Возможна и обратная ситуация, когда недостаточно активной оказывается карбидопа. Учитывая это, при плохой переносимости препарата леводопы его целесообразно заменить на препарат с другим ингибитором ДДК. Вместе с тем нужно избегать смены препарата леводопы в тех случаях, когда он оказывает оптимальный лечебный эффект. Первоначально леводопу назначают в дозе 50 мг 1–2 раза в день, через 2–3 дня переходят на прием 50 мг 3 раза в день (любой препарат леводопы должен приниматься не менее 3 раз в день) [1, 11]. Если эта доза не оказывает достаточного эффекта, ее постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день.

Анализ нескольких длительных плацебо-контролируемых исследований АДР показал, что у больных, первоначально лечившихся АДР, отмечается более высокий уровень двигательных нарушений в течение всего исследования, несмотря на то что была возможность титровать дозу АДР до максимально переносимой и добавлять необходимую дозу леводопы. Это можно объяснить тем обстоятельством, что в результате менее эффективной начальной терапии у больных формируется более низкий уровень ожиданий, не требующий столь же быстрой эскалации дозы леводопы, как в группе, первоначально принимавшей леводопу. Следует предположить, что того же эффекта можно добиться, ограничивая на ранних стадиях БП назначаемую дозу леводопы. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с АДР, ингибитором МАО-В или амантадином.

Представления о том, что леводопу следует применять в как можно более низкой дозе, оспариваются в последние годы некоторыми специалистами, считающими, что поддержание стабильной концентрации дофамина в стриатуме и, что еще важнее, отсутствие ее падения ниже некой критической черты имеет более существенное значение для предупреждения флуктуаций [31]. Тем не менее, учитывая выявленную связь флуктуаций с дозой препарата, большинство специалистов рекомендуют назначать препарат в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе.

С другой стороны, доза леводопы не должна быть чрезмерно низкой. Во-первых, дозу леводопы невозможно «запасти» на будущее: далеко не всегда увеличение дозы при дальнейшем ухудшении состояния приведет к восстановлению status quo. Во-вторых, неадекватность терапии не только ограничивает активную жизнедеятельность больного в данное время, но, по-видимому, имеет и отдаленные неблагоприятные последствия в связи с социальной и семейной дезадаптацией, повышенным риском осложнений, обусловленных ограниченной подвижностью (например, падений), а также патофизиологическими факторами – повышенной активностью субталамического ядра и усиленным выделением возбуждающих аминокислот, – предположительно способствующими дальнейшему прогрессированию дегенерации c поражением не только дофаминергической, но и недофаминергических систем. В целом ряде исследований показано, что только при условии своевременной адекватной компенсации двигательного дефекта можно обеспечить длительную стабилизацию состояния пациента.

Подбор эффективной дозы проводят, ориентируясь не только на состояние гипокинезии, ригидности и тремора, выявляемое при осмотре, но скорее на тот уровень двигательной активности, который позволяет данному конкретному пациенту сохранить трудовую активность, бытовую независимость или избежать риска падений (по крайней мере в той степени, в которой позволяет заболевание). О недостаточности противопаркинсонической терапии могут свидетельствовать такие явления, как болевой синдром на стороне более выраженной ригидности или никтурия.

Способна ли постоянная дофаминергическая стимуляция предупредить развитие флуктуаций и дискинезий?

Развитие флуктуаций во многом объясняется пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов, которая, в свою очередь, возникает в силу того, что после снижения числа нигростриарных окончаний до критического уровня концентрация дофамина в стриатуме начинает повторять колебания леводопы в крови. Хотя даже в физиологических условиях концентрация дофамина в стриатуме далека от некоего постоянного уровня, ее перепады, возникающие на фоне применения леводопы у пациентов с продвинутой стадией БП, явно превышают размах физиологических колебаний. В связи с этим поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови, обеспечивая близкую к физиологической тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме, может способствовать нормализации функционального состояния постсинаптических нейронов стриатума и тем самым позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флуктуаций и дискинезий, а также способствовать их регрессу, если они уже развились [13, 27].

В пользу этой гипотезы свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития флуктуаций и дискинезий после постоянной внутривенной и интрадуоденальной инфузии леводопы, а также длительной инфузии АДР короткого действия (например, апоморфина или лизурида).

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, Мадопара ГСС или Синемета CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее в двух крупных 5-летних контролируемых исследованиях сравнение частоты развития моторных флуктуаций и дискинезий на фоне применения препаратов леводопы с замедленным высвобождением и стандартного препарата не выявило существенных различий [14, 17]. Однако в указанных исследованиях препарат с замедленным высвобождением назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Препараты с замедленным высвобождением в настоящее время применяются для коррекции моторных флуктуаций, особенно на ранней их стадии, однако в связи с более низкой биодоступностью, по-видимому, не позволяют избежать критического снижения уровня леводопы в течение дня, особенно у пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта [12]. Следует предостеречь и от практики назначения частых минимальных доз стандартных препаратов леводопы, которые не только не обеспечивают стабильной концентрации леводопы в крови, но и не оказывают предсказуемого лечебного эффекта.

Предполагалось, что стабильную концентрацию леводопы в крови может обеспечить комбинация препарата леводопы и ингибитора ДДК с ингибитором катехол-O-метилтрансферазы энтакапоном [27]. В связи с этим было инициировано исследование STRIDE-PD, в рамках которого данная комбинация (в составе единого препарата – Сталево) с самого начала назначалась пациентам, требовавшим применения леводопы. Изначально планировалось, что раннее применение комбинации леводопы с карбидопой и энтакапоном, назначаемой 4 раза в день, позволив обеспечить более стабильную концентрацию леводопы в крови, приведет к снижению частоты дискинезий. При наблюдении в течение нескольких лет, тем не менее, оказалось, что у пациентов, принимавших леводопу с энтакапоном, дискинезии развивались чаще и быстрее, чем у лиц, принимавших леводопу с ингибитором ДДК. Отрицательные результаты исследования STRIDE-PD заставляют усомниться либо в справедливости гипотезы постоянной дофаминергической стимуляции, либо в способности комбинации леводопы с энтакапоном поддерживать достаточно стабильную концентрацию препарата в крови. Более того, добавление к леводопе энтакапона, которое диктовалось не потребностями конкретного больного, а дизайном исследования, по-видимому, создавало избыточно высокую концентрацию леводопы в крови, что могло способствовать более значительным перепадам концентрации дофамина в стриатуме, сенситизации дофаминовых рецепторов и более раннему развитию дискинезий [29]. Сама по себе гипотеза постоянной дофаминергической стимуляции, подкрепляемая рядом экспериментальных и клинических данных, сохраняет эвристическую привлекательность, но следует продолжать поиск новых возможностей создания стабильной концентрации леводопы в крови, например, связанных с трансдермальным введением препарата. Таким образом, обнаружение противопаркинсонического эффекта леводопы можно признать одним из наиболее значительных открытий в истории человечества, однако дело будущего – разработка ее оптимальной лекарственной формы, которая бы минимизировала риск развития флуктуаций и дискинезий.

Литература

  1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999. – 415 с.
  2. Докадина Л.В. Паркинсонизм: эпидемиологические аспекты: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2005. – 24 с.
  3. Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии // В мире лекарств. – 2001. – №1. – С. 41–47.
  4. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Дис. … докт. мед. наук. – М., 2003. – 403 с.
  5. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. – 2005. – №1. – С. 10–16.
  6. Левин О.С. Как лечить паркинсонизм не при болезни Паркинсона // Трудный пациент. – 2008. – №5–6. – C. 3–10.
  7. Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона // Лечащий врач. – 2007. – №8. – C. 36– 38; №9. – C. 78–80.
  8. Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона. Клинико-нейропсихологическое исследование // Неврол. журн. – 2002. – №5. – C. 21–28.
  9. Левин О.С., Смоленцева И.Г. Особенности лечения болезни Паркинсона в поздней стадии // Врач. – 2007. – №4. – С. 12–16.
  10. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. – M., 2006. – 256 с.
  11. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона / В кн.: «Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению». Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – С. 87–124.
  12. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин. фармакол. тер. – 1994. – №3–4. – С. 92–97.
  13. Chase T.N., Engber T.M., Mouradian M.M. Palliative and prophylactic benefi ts of continuously administered dopaminomimetics in Parkinson’s disease // Neurology. – 1994. – Vol. 44 (Suppl. 1). – P. 15–18.
  14. Dupont E., Andersen A., Boas J. et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standart Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients // Acta Neurol. Scand. – 1996. – Vol. 93. – P. 14–20.
  15. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson disease? // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 4). – P. 37–42.
  16. Katzenschlager R., Head J., Schrag A. et al. Fourteen-year fi nal report of the randomized PDRGUK trial comparing three initial treatments in PD // Neurology. – 2008. – Vol. 71. – P. 474–480.
  17. Koller W.C., Hutton J.T., Tolosa E. et al. Immediate-release and controlled-release carbidopa/ levodopa in Parkinson’s disease // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – P. 1012–1019.
  18. Kondo T. Levodopa therapy from the neuroprotection viewpoint // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 4). – P. 32–36.
  19. Kurlan R. «Levodopa phobia»: a new iatrogenic cause of disability in Parkinson disease // Neurology. – 2005. – Vol. 64. – P. 923–924.
  20. Lees A., Hardy J., Revecz T. Parkinson disease // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 2055–2066.
  21. Marras C., Lang A., Krahn M. et al. Quality of life in early Parkinson’s disease: impact of dyskinesias and motor fl uctuations // Mov. Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 22–28.
  22. Metman L.V., Mouradian M.M. Levodopa therapy of Parkinson’s disease and associated longterm motor response complications / In: «Parkinson’s disease. The treatment options». P.LeWitt, W.Oertel (Eds). – NY: Martin Dunitz, 1999. – P. 117–140.
  23. Nutt J.G. Mechanisms of action of dopaminergic drugs in the normal and diseased state // 13th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. – Paris, 2009.
  24. Parkinson Study Group. Pramipexole vs. Levodopa as Initial Treatment for Parkinson’s Disease // JAMA. – 2000. – Vol. 284. – P. 1931–1938.
  25. Quinn N.P. Classifi cation of fl uctuations in patients with Parkinson’s disease // Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. 25–29.
  26. Rajput A.H. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra // Parkinsonism Relat. Disord. – 2001. – Vol. 8. – P. 95–100.
  27. Rascol O., Brooks D.J., Korczyn A.D. et al. A fi ve-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1484–1491.
  28. Rinne U.K., Rinne J.O. New Developments in therapy of Parkinson’s disease. A.Agnoli, G.Campanella (Eds). – Roma, 1991. – P. 17–21.
  29. Schapira A., Emre M., Jenner P. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease // Eur. J. Neurol. – 2009. doi10.111/j.1468-1331/2009.02697.X
  30. Schoenfeld M., Pantelie C.M., Schwartz B. Clinical criteria for the switch of treatment strategies in Parkinson’s disease // Clin. Surg. Neurosurg. – 2003. – Vol. 105. – P. 241–244.
  31. Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease // Neurology. – 2004. – Vol. 62. – P. 23–27.

Применение антибиотиков при болезни Паркинсона.

Вопрос лечения антибиотиками встает хоть раз в жизни у каждого человека. В настоящее время выделяют несколько групп антибиотиков, и только лечащий врач может выбрать и рекомендовать прием конкретного препарата соответственно поставленному диагнозу.

В наши дни на повестке дня короновирусная инфекция и осложнения, связанные с ней. Огромное количество антибиотиков было скуплено в аптечных сетях и «выпито» пациентами без назначения и необходимости.

Если в 2019 году короновирусную инфекцию лечили, назначая по два, а то и три антибиотика с первого дня болезни, подрывая, работу кишечника. В настоящее время подход к лечению короновирусной инфекции изменился, и антибиотики назначают строго по показаниям, и далеко не всем.

При болезни Паркинсона вопрос совместимости препаратов очень щепетильный, ведь ряд препаратов могут усилить тремор или вызвать галлюцинации. 

Но противопоказаний к приему антибиотиков любой группы при болезни Паркинсона в настоящее время нет! Все противопаркинсонические препараты совместимы с антибактериальными.

Если пациенту с болезнью Паркинсона врач назначил антибактериальный препарат, то можно смело начинать лечение. Конечно, никто не может предугадать, возникнут ли побочные эффекты, ведь всегда возможна индивидуальная реакция и непереносимость.

Необходимо следовать инструкции по приему препарата, принимать лекарство строго до, во время или после еды (как указано в инструкции). Желательно прием антибиотиков не совмещать с приемом противопаркинсонических средств.

Важно отметить, что леводопу необходимо принимать без перерыва -ПОСТОЯННО! Даже если Вы находитесь в условиях стационара, прием лекарств от болезни Паркинсона прерывать нельзя.

При возникновении индивидуальной непереносимости или любых побочных явлений – необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Главное –не унывать!

Мы –врачи всегда рядом!!!

Автор статьи: Гольченко Евгения Александровна, специалист по расстройствам движений, член Movement Disorder Society, невролог 1 категории , стаж 16 лет.

Записаться на прием вы можете: г.Оренбург ул. 1 мая 61, «Клинико-диагностическая поликлиника  ГБУЗ ООКПГВВ», телефон регистратуры 56-03-12.

Болевой синдром при болезни Паркинсона.

Особого внимания требует боль при паркинсонизме. К сожалению, болевой синдром (БС) возможен независимо от этиологии и клинической формы болезни Паркинсона, а также характерен для всех стадий болезни Паркинсона.

Примерно 1/3 пациентов с паркинсонизмом жалуются на боли разной локализации. Боли чаще всего ощущаются в конечностях, носят диффузный вегетативный характер. Порой, они являются ведущей жалобой и не так просто купируются.

Системные заболевания, например, остеопороз, ревматические болезни, также связаны с более высокой распространенностью боли при БП. Патогенез болевого синдрома при паркинсонизме развивается в основном в результаты двух механизмов.

Первый (псевдоревматический) непосредственно связан с двигательными симптомами болезни Паркинсона (ригидностью, дрожанием и т.п.), он хорошо откликается на терапию леводопой; второй механизм связан с нейродегенеративным поражением специфических структур, участвующих в болевом контроле, он развивается по мере прогрессирования дегенерации.

Существует отдельная классификация боли при болезни Паркинсона. В ее основе этиология боли, и ее связь с двигательными симптомами.

Выделяют 5 основных групп болей:

  • мышечно-скелетную;
  • дистоническую;
  • невропатическую;
  • центральную;
  • акатизию.

Мышечно-скелетная — это боль в мышцах и/или суставах, сопровождающаяся воспалением, деформацией кости, ограничением подвижности сустава, патологической позой; связана с мышечной ригидностью и может улучшаться при терапии леводопой.

Дистоническая боль связана с патологией поддержания позы (дистонией) и может улучшаться при терапии леводопой.

Невропатическая или радикулярная — это периферическая невропатическая боль, она ограничивается территорией пораженного нерва или нервного корешка.

Центральная или первичная — это боль, которая не ограничена поражением нерва или нервного корешка; варьирует в зависимости от времени приема препаратов леводопы (немоторная флуктуация); может носить вегетативный характер (висцеральные боли); не связана с ригидностью, дистонией или скелетно-мышечными и структурными повреждениями.

Акатизия — это неприятное ощущение двигательного беспокойства и неспособность долго оставаться без движения; может меняться в зависимости от приема препаратов и улучшаться при терапией леводопой.

Хочу рассказать о ней немного подробнее. Поменять позу больным с акинезией очень трудно. Симптом акатизии возникает при любом положении тела, даже если положение тела удобно для него. Затруднение представляет именно двигательный покой. При полной невозможности двигаться, не в состоянии самостоятельно менять позу, такие больные часто просят помочь изменить положение тела, поправить ногу или руку, немного повернуть. Кроме того, больные ощущают дискомфорт, неудобство в отдельных частях тела, оно появляется в покое и исчезает при движении. Акатизия часто служит причиной затрудненного засыпания.

Существует ряд тестов и шкал для определения боли. Их много, но наибольшей популярностью пользуются шкала краткой оценки боли (Brief Pain Inventory), визуально-аналоговая шкала боли (VAS), опросник по невропатической боли (DN4), болевой опросник Макгилла (McGill Pain Questionnaire).

Основные терапевтические подходы к терапии болевого синдрома при болезни Паркинсона зависит от вида боли и связи ее с приемом дофаминергических препаратов.

Разберем терапию при каждом виде боли.

При мышечно-скелетной боли необходима оптимизация дофаминергической терапии, также возможен прием нестероидных противовоспалительных препаратов, анальгетики, физиотерапия, лечебная физкультура. 

При дистонической боли также показана оптимизация дофаминергической терапии, применяются ГАМКергические препараты (клоназепам), миорелаксанты, атипичные нейролептики (клозапин), нейрохирургическое лечение с применением глубокой мозговой стимуляции.

Невропатическая или радикулярная боль купируется применением антидепрессантов и противосудорожных препаратов (дулоксетин, прегабалин).

Центральная или первичная боль купируется с помощью оптимизации дофаминергической терапии, применением антидепрессантов, противосудорожных препаратов (дулоксетин, прегабалин), бензодиазепинов, атипичных нейролептиков (клозапин), опиатов.

При акатизии нужна оптимизация дофаминергической терапии, атипичные нейролептики (клозапин).

Автор — Мейдра Екатерина Олеговна Ростовский государственный медицинский университет 5 курс. Сертификат по диагностике когнитивных расстройств.

От скандинавской ходьбы до бокса: шесть видов спорта при болезни Паркинсона

Исследования показывают, что регулярная физическая активность может уменьшить проявления двигательных симптомов, замедлить прогрессирование болезни Паркинсона и улучшить качество жизни. 

Но какие виды спорта лучше всего подходят для людей с этим заболеванием? Мы собрали шесть занятий, которые могут изменить вашу жизнь лучшему.


1. Небоевой бокс

Хороший баланс, скорость и зрительно-моторная координация — вот лишь некоторые из требований для занятия боксом. Бокс – это тренировка для всего тела, работа с боксерской грушей, где чередуются сильные удары со слабыми, улучшается координация, наращивается сила и мышечная масса, а работа ногами и упражнения на ловкость помогают улучшить равновесие.

В одном исследовании 2011 года, опубликованном в журнале «Физическая терапия», изучали, как шесть человек с болезнью Паркинсона реагировали на регулярные занятия боксом в течение 12 недель. Результаты были многообещающими: участники показали краткосрочное и долгосрочное улучшение баланса и походки, что существенно повлияло на качество жизни.

2. Танцы

Недавнее исследование, проведенное в Канаде, обнаружило, что еженедельные занятия танцами могут замедлить прогрессирование болезни Паркинсона. Будь то танго, чечетка, балет или бальный зал — выход на танцпол может уменьшить как моторные, так и немоторные симптомы заболевания.

Было доказано, что танец улучшает гибкость, координацию, осанку и равновесие, да и просто поднимает настроение и развивает уверенность в себе. Выбор правильного танца может помочь справиться с конкретными симптомами. Например, танго — способность двигаться вперед и назад с различной скоростью; в то время как ирландский сет-танец, который требует от танцоров частой смены направления — может сгладить симптом «застывание походки».

3. Скандинавская ходьба

Скандинавская ходьба обычно описывается как беговые лыжи без лыж и снега. Это фитнес-метод, в котором палки для ходьбы используются, чтобы прорабатывать верхнюю часть тела, а не только ноги.

Палки работают, как маятник, обеспечивая упругий и удлиненный шаг. Они также снимают нагрузку с бедер, колен и лодыжек, что делает этот вид спорта идеальным для тех, кто испытывает боли в суставах.

Данный вид спорта может улучшить баланс и координацию, исправить осанку и уменьшить проблемы с походкой. Исследования также показали, что скандинавская ходьба подходит большинству пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Йога

Йога — это древняя форма упражнений, которая сочетает в себе физическую нагрузку с дыхательными практиками.

Людям с болезнью Паркинсона йога может помочь уменьшить скованность и замедленность движений, а также улучшить баланс, развить гибкость и мышечную пластичность. Также пациенты сообщают об успокаивающем эффекте йоги, который помогает уменьшить стресс и улучшить сон при болезни Паркинсона.

В одном небольшом исследовании терапевтических эффектов йоги у людей с болезнью Паркинсона обнаружили, что занятия йогой два раза в неделю в течение 12 недель привели к заметному снижению тремора.

5. Велоспорт

Исследование, опубликованное в The Lancet Neurology, показало, что у людей с ранней стадией болезни Паркинсона, которые выполняли 30-45-минутные занятия на велосипеде в помещении три дня в неделю в течение шести месяцев, наблюдалось улучшение симптомов — аналогично тому, что могло быть достигнуто с помощью лекарств.

От поддержания здоровья сердца и легких до снижения уровня холестерина и артериального давления, укрепления иммунной системы и настроения — езда на велосипеде имеет длинный список известных преимуществ для здоровья. Повторяющиеся движения при нажатии на педали могут помочь уменьшить тремор и скованность, увеличивая при этом выносливость, силу и координацию.

6. Настольный теннис.

Было обнаружено, что игра в настольный теннис облегчает двигательные симптомы болезни Паркинсона. Этот вид спорта, также известный как пинг-понг, улучшает скорость реакции, повышает силу и ловкость, помогает бороться с ригидностью, а также уменьшает тремор. (Более подробно об этом исследовании можете прочитать в наших статьях на сайте.)

Статья переведена с сайта: https://parkinsonslife.eu/from-nordic-walking-to-boxing-six-sports-for-parkinsons-disease

Исследователи из Университета Фукуока, Япония, обнаружили, что игра в настольный теннис может помочь облегчить двигательные симптомы при болезни Паркинсона.

«Пинг-понг» или, если говорить правильно, настольный теннис, представляет собой комплекс аэробных упражнений, который, улучшает зрительно-моторную координацию, оттачивают рефлексы и стимулируют работу мозга», — сказал автор исследования Кен-ичи Иноуэ, доктор медицинских наук. «Мы хотели изучить насколько игра в настольный теннис может уменьшить некоторые из симптомов болезни Паркинсона и улучшить координацию движений».

В исследовании приняли участие 12 человек с легкой и средней формой проявления болезни Паркинсона, которые занимались настольным теннисом один раз в неделю на протжении шести месяцев. Средний возраст участников 73 года, и у них была диагностирована болезнь Паркинсона в течение 7 лет.

Участники эксперимента еженедельно тренировались в течение 5 часов. Тренировки были разработаны специально для пациентов с болезнью Паркинсона опытными тренерами с факультета спортивных наук университета. Они состояли из упражнений на растяжку, за которыми следовала игра в настольный теннис под руководством опытных тренеров.

Результаты оценивались через три месяца и в конце исследования. На обоих этапах оценки участники продемонстрировали значительное улучшение речи, почерка, навыков одевания, вставания с постели и ходьбы. Сообщается, что участники улучшили показатели «попыток» встать с постели: от необходимости в среднем до двух попыток в начале исследования и к одной попытке к концу исследования.

Участники также показали значительные улучшения в мимике лица, осанке, ригидности, скорости движений и уменьшении тремора рук.

Единственный побочный эффект, о котором сообщалось в ходе исследования, заключался в болях в спине у одного из пациентов.

«Конечно, исследование было ограничено небольшим количеством участников, отсутствием контрольной группы для сравнения результатов и наличием только одного специалиста, оценивающего всех пациентов. Хотя предварительные результаты обнадеживают» — говорят исследователи.

«Пинг-понг, относительно недорогая форма терапии, и может улучшить некоторые симптомы болезни Паркинсона», — сказал Иноуэ. «Сейчас мы планируем провести гораздо более масштабное исследование, чтобы подтвердить эти выводы».

Автор: Форест Рэй. Получил докторскую степень в области системной биологии в Колумбийском университете, где он разработал инструменты, позволяющие сопоставить побочные эффекты лекарств с другими заболеваниями. С тех пор он работал журналистом и научным писателем, освещая темы от редких заболеваний до пересечения экологической науки и социальной справедливости. В настоящее время он живет в Лонг-Бич, Калифорния.

Осуществлен перевод статьи с сайта https://parkinsonsnewstoday.com/2020/02/28/table-tennis-program-may-ease-motor-symptoms-parkinsons-early-study/

Депрессия при болезни Паркинсона.

Одним из частых аффективных расстройств при болезни Паркинсона является депрессия.

Для начала хочу чуть подробнее разобрать, что стоит понимать под депрессией. По определению ВОЗ, депрессия — это психическое заболевание, сопровождающееся стойким унынием и потерей интереса к тому, что обычно доставляет удовольствие, неспособность выполнять повседневные дела, чувством вины, снижением самооценки на протяжении 14 или более дней.

В психологии депрессия понимается как аффективное состояние, для которого характерны изменением мотивационной сферы, когнитивных представлений, отрицательный эмоциональный фон, пассивность поведения.

У больных с болезнью Паркинсона самыми распространенными признаками депрессивного состояния являются: угнетение настроения, неспособность испытывать удовольствие, изменение веса (как снижение, так и набор), сниженный аппетит, утомляемость, нарушение сна, пониженная самооценка, повышенная тревожность, раздражительность, пессимистическое настроение, возможны даже суицидальные мысли.

К сожалению, данное состояние может появиться в любом периоде течения заболевания и не зависит от возраста, пола пациента. С одной стороны, возникновению депрессии при болезни Паркинсона способствует изменение физического состояния больного человека, это можно понимать, как экзогенную депрессию. С другой стороны, ее возникновение обусловлено патологическими процессами организма, которые являются триггерами болезни Паркинсона и обусловливают ее патогенез, это эндогенная депрессия. К таким процессам относятся изменения физиологического метаболизма головного мозга. Главная роль принадлежит патологическим изменениям хвостатого ядра.

Клинические проявления болезни Паркинсона обусловлены нарушением в дофаминовых и глутаматных нейромедиаторных системах, это способствует повышенной уязвимости и потери дофаминовых нейронов. Депрессия сочетается с прогрессированием когнитивных нарушений.

При выборе терапии ключевой остается противопаркинсоническая терапия, а для коррекции депрессивного состояния селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) считаются терапией первой линии, их клиническая эффективность при депрессии, связанной с болезнью Паркинсона не доказана. Кроме того, СИОЗС может привести к ухудшению моторных симптомов из-за антагонистического воздействия на дофамин.

В этом плане представляет интерес использование антагонистов NMDA для лечения психоневрологических (нейропсихиатрических) симптомов, включая мемантин, амантадин, кетамин, дизоклопин и д-циклосерин.

Конечно же, лечение назначает врач, но помощью ему будет поддержка больного человека близкими, что оказывает значительное положительное влияние на эмоциональный фон человека с болезнью Паркинсона и может способствовать более успешному лечению и благоприятному течению болезни.

Автор — Мейдра Екатерина Олеговна Ростовский государственный медицинский университет 5 курс. Сертификат по диагностике когнитивных расстройств.